Izvor: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39937504/

Citat: Cox C, Brown S, Walpole E, Roy E, Dousset L, Ladwa R, Khosrotehrani K. Immune Checkpoint Inhibitors in Field Cancerization and Keratinocyte Cancer Prevention. JAMA Dermatol. 2025 Apr 1;161(4):383-390. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.5750. PMID: 39937504; PMCID: PMC11822595.

OPIS

Kancerizacija polja – područje kože koja je hronično izloženo UV zračenju, što rezultira subkliničkim mutacijama koje se nalaze u većini kutanih skvamocelularnih karcinoma, što vremenom dovodi do aktičnih keratoza i višestrukih kancerogenih carcinoma kao što su skvamocelularni karcinom.

Trenutne terapije za pojedinačne keratinocitne karcinome su suboptimalne u smanjenju njihovog značajnog opterećenja i ne sprečavaju pojavu novih karcinoma/rak kože unutar područja kancerizacije polja.

Inhibitori imunih kontrolnih tačaka (IIKT) kao sistemska terapija za sprečavanje novih keratinocitnih karcinoma kod pacijenata sa visokim rizikom nisu poznati.

Cilj studije: prospektivno proceniti kliničku evoluciju aktiničnih karcinoma i razvoj novih keratinocitnih tumora (SCC I BCC) koji su zahtevali eksciziju u kohorti pacijenata koji započinju terapiju IIKT za bilo koji rak.

METODOLOGIJA

Prospektivna kohortna studija jednog tercijarnog centra u Australiji (1. april 2022. – 30. novembar 2023.)

Primarni ishod – efekat intravenske IIKT na broj aktiničnih keratoza nakon 12 meseci nakon početka IIKT terapije

Sekundarni ishod: broj keratinocitnih tumora ekscidirano u periodu od 12 meseci pre i posle IIKT terapije. Kriterijumi za uključivanje: Imunokompetentne odrasle osobe, PD-1 ili PDL-1 terapija, sa ili bez inhibitora citotoksičnog T-limfocit-asociranog proteina 4, za bilo koji aktivni rak i sa minimalnim planiranim trajanjem lečenja od 6 meseci.Ako su pokazali kancerizaciju polja (minimum 6 aktiničnih keratoza) na bilateralnim podlakticama (kao reprezentacija fotooštećene kože).

Kriterijumi za isključivanje: imunokompromitovana osoba, istovremena radioterapija ili hemoterapija fluorouracilom ili njegovim prekursorima, genetsko stanje, korišćenje nikotinamida ili je koristila terapiju polja u poslednjih 6 meseci.

Aktinične keratoze su izbrojane i fotografisane od strane dermatologa nakon 0, 3, 6 i 12 meseci.

REZULTATI

4 pacijenta su umrla tokom studije. Najčešće propisani IIKT režim:

nivolumab i ipilimumab 8 [34,8%]

nivolumab monoterapija 6 [26,1%]

cemiplimab monoterapija 5 [21,7%]

pembrolizumab monoterapija 4 [17,4%]

Više od polovine pacijenata je primalo IIKT terapiju za rak kože (MM 7 (30,4%); SCC 6 (26,1%)., dok ostale indikacije su bile rak pluća 8 pacijenata (34,8%), 2 dodatna slučaja tonzilarnog karcinoma i RCC-7 (36,8%) je prekinulo IIKT terapiju pre 12-mesečne posete, prosečno (SD) vreme od prekida je bilo 6,3 (1,7) meseca.

Broj kliničkih aktiničnih keratoza:  

81,8% smanjen broj nakon 3 meseca; 100% nakon 12 meseci;  Prosečan broj 47,2 smanjen na 28,9 nakon 3 meseca (p<0,001), 21,1 (p<0,01) nakon 6 meseci, 14,3 nakon 12 meseci (p<0,001). Prosečna stopa klirensa nakon 12 meseci = 62,4%. Raspon <30% do >80%.

Karakteristike kod pacijenata <65 godina je bila veća verovatnoća da dostignu >65% klirensa (66,6% naspram 33,3%, p=0,007). Opekotine od sunca sa plikovima su pokazali veću verovatnoću da se dostigne >65% klirensa. Nije bilo povezanosti između fototipova.

Neželjeni događaji su notirani kod 11 učesnika (47,8%), dok je 30,4% imalo kožnu reakciju. 18,2% je prekinulo ili prestalo sa terapijom.

Pojava keratinocitnih tumora pre i posle

Ukupan broj keratinocitnih tumora pre i posle 12 meseci IIKT terapije smanjen je sa 42 na 17. Prosečan broj keratinocitnih tumora po osobi smanjen je sa 1,91 (0,89) na 0,77 (0,45) (P = 0,26).  Prosečan (SD) broj SCC smanjen je sa 0,73 (0,35) na 0,23 (0,16), što predstavlja apsolutno smanjenje sa 16 na 5 SCC bez dostizanja statističke značajnosti (p = 0,15). Prosečan broj bazocelularnih karcinoma smanjen je sa 0,27 (0,70) na 0,14 (0,35).

DISKUSIJA I LIMITACIJE

Terapija IIKT, započeta za bilo koji rak, dovodi do značajnog smanjenja učestalosti kliničkih aktiničnih keratoza nakon 3, 6 i 12 meseci.

Korisni efekat nije bio ograničen samo na period tokom IIKT terapije, već se u nekim slučajevima proteže i nakon njenog prestanka.

Lokalni 5-fluorouracil je identifikovan kao najefikasnija vid lokalne terapije, smanjujući broj aktiničnih keratoza za više od 75% nakon 12 meseci kod 75% pacijenata. Ovo je efikasnije od smanjenja prijavljenog ovde sa IIKT.

Starije godine su povezane sa većom veličinom mutantnog klona i većim smanjenjem aktiničnih keratoza. Osobe sa niskim Ficpatrikovim tipom kože i istorijom opekotina od sunca sa plikovima mogu imati više mutacija, potencijalno povećavajući svoje imunološke ciljeve za IIKT terapiju.

Ograničenja ove studije su procena fotooštećene kože, brojanje kliničkih aktiničnih keratoza, problemi sa međusobnom pouzdanošću, i spontana regresija.

REZIME

1. Potencijalna povezanost IIKT terapije, prvobitno korišćene u lečenju raka, sa značajnim smanjenjem kliničkih aktiničnih keratoza.

2. Uočeno smanjenje pojave SCC nije bilo statistički značajno.

3. Ova studija podvlači potencijal IIKT kao novog pristupa ublažavanju karcinoma na određena polja kancerizacije kod populacija sa visokim rizikom.